利用连续流反应器进行安全和高效的三光气反应

    在有机合成中光气由于其廉价、反应活性高的特点在实验室到工业化生产中被用作多种用途的试剂。例如异氰酸酯、尿素、氯甲酸酯等化合物都可以通过光气进行简单的合成。然而，由于光气具有高毒性，使得一些放热量较大的大规模使用光气的间歇反应存在显著的安全风险。因此，可以通过减小光气的反应体积来提高工业化生产的安全性。图1. 用于光气反应的流动系统示意图????????近期，?Hiroaki?Yasukouchi等人搭建了一套连续流反应器装置对一系列光气反应进行了研究，同时利用毒性较小的三光气作为光气的替代物，进一步降低了反应的安全风险（图1）。图2.三光气和有机胺参与的光气反应???????由于光气反应使用三光气和有机胺作为起始原料，在反应过程中会生成副产物有机胺的盐酸盐（图2），该有机盐会作为固体析出，通常会引起反应器的堵塞。因此，为了得到一个均相的反应体系，作者对有机胺和溶剂的搭配进行了筛选（表1）。通过筛选可以看出，使用三丁胺作为有机胺在所有溶剂中均不会有固体析出，因此，三丁胺是流动模式下光气反应有机胺的理想选择?。表1.有机胺的盐酸盐在不同溶剂中的溶解性测试? ??????作者使用三光气/三丁胺体系首先对氯甲酸酯的反应进行了研究（表2），通过延长反应停留时间，能够使1b的收率达到98?%，与釜式相比收率提高了接近40?%，这是由于相比釜式反应而言在反应器中该反应具有更短的停留时间，能够有效减少产物的降解。此外2b也能够在短时间内达到99?%的收率。这些实验结果表明，使用三光气/三丁胺体系的连续流系统与氯甲酸酯的反应具有兼容性。表2.使用三光气/三丁胺体系连续流系统的氯甲酸酯反应? ??????作者同样使用该连续流装置对不同种类的药物中间体进行光气反应的合成，用来证明该装置的适用范围。3b、4b、5b分别作为咪达普利、瑞来巴坦、索利那新的前体，根据报道可以在釜式条件下分别通过3a、4a、5a的光气反应进行合成（图3）。图3. 利用光气反应合成医药中间体作者通过升高温度、延长反应停留时间、改变进料方式等方法使3b、4b、5b的产率分别提高到76?%、85?%、94?%（表3），，作者通过增大管式反应器的内径以及提高反应流速对5b进行了40倍的放大，在4.5?min的反应时间内得到64?g的5b，收率98?%。表3. 利用流动反应体系合成医药中间体????????综上所述:作者建立了一种利用三光气/三丁胺进行光气反应的流动反应器系统，提高了工艺效率。选择三丁胺有助于避免在该系统中的沉淀/堵塞问题。此外，该系统使危险的光气更易于处理并提高了反应的安全性，使其能够应用于放大生产。各种光气化学反应，如氯甲酸、尿素和氨基酰氯的合成，与该流动反应器系统是兼容的。同时，在连续流条件下可以成功地合成多种医药中间体，且产率较高，同时对特定化合物还进行了放大。?参考文献：Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 247?251??DOI:?10.1021?/?acs.oprd.?7b00353